オーストリア・ハンガリー帝国に属していたプラハに生まれる。彼はユダヤ人であり、20世紀初頭には同時代の他のユダヤ人知識人、たとえばフランツ・カフカ、マックス・ブロート、マルティン・ブーバーなどと親交を深めた。ヴェルフェルは第一次世界大戦にはオーストリア・ハンガリー帝国軍の一員として従軍、ロシア戦線および報道部隊に勤務したが、そのあからさまな平和主義の主張によって反逆罪容疑で逮捕されたこともあった。
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1929年に、建築家ヴァルター・グロピウスと離別したばかりのアルマ・マーラーと結婚した。この頃既にヴェルフェルは小説家として名を成していたが、彼を真に有名にしたのは1933年の小説『ムサ・ダの40日間(Die vierzig Tage des Musa Dagh )』であった。これはトルコ人によって1915年に発生したとされる、アルメニア人虐殺問題を扱ったものである。